前身为县立的上海南汇中学“南汇女子初中”，南汇古城东南角成立于1927年。1946年更名为“南汇简易师范学校”，1954年又更名为“南汇县中学”，1962年成为南汇县重点中学，2000年定名“上海南汇中学”。学校于2004年9月迁入现场，成为上海市重点寄宿制高中，2007年4月被评为上海市实验示范高中。
浦东新区南中教育集团于2018年10月9日正式成立，是新区成立的第11个教育集团。浦东新区南中教育集团是新区七所学校共同建设的教育发展联合体。集团以上海实验示范高中上海南汇中学为主导学校，包括上海朱桥高中、上海老港中学、上海泥城中学、上海石笋中学、上海彭镇中学、上海江镇中学。包括高中两所，完中三所，初中两所。基于“汇善汇美兼文兼理”集团文化精神和“人本人文物致知”集团办学宗旨，7所集团学校将共同提高课程质量和办学水平，形成南中教育集团的发展特色，特别是依托和辐射优质高中教育资源。进一步提高集团内公立初中(学段)的教育质量，努力推进初中强校工程。
学校被评为上海市文明单位、上海市普通教育体系德育先进集体、上海市中学行为准则示范学校、上海市花园单位、上海市科技教育特色示范学校、上海市教育科学研究先进单位、上海市二期课程改革实验基地、全国中小学现代教育科技实验学校、2049年中国青少年科学素养培养计划上海试点学校、上海市健康促进学校，紫金山天文台校外天文科普基地和上海天文台科普实验基地。
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