民国成立于27年(1938年)，校址位于新街市场，原名"琼海中学琼西分校"，是在史丹、陈克文、马白山、社会名人戴恩民、林超宇等人的共同努力下，为培养抗日骨干而创立的"抗日大学"琼岛西部被誉为革命摇篮的式学校，被选为中国教育大辞典10所中小学之一，由海南省国家教委组织编纂。
第一批学生200多人，分为A、B、C、丁四个班。学生来自昌江县、感恩县、崖县、儋县，部分是中共昌感县地下党组织选派的共产党员和进步青年。全校共有34名中共党员。为此，琼西中学特别党支部成立，直属中共昌感县委领导。学校由进步民主的戴恩民担任主任。教师包括史丹、马白山、叶贻彬、谢君哲、蔡云程、孙泰成、符雄光等。此外，还有几名兼职教师。根据抗日战争的需要，学校的课程设置主要采用自选自编的教材。第一学期结束时，学校组织宣传队深入县内村外(儋县、临高县、崖县)，以演讲、戏剧等形式宣传动员人民抗日救国。民国二十八年(1939年)春，日军侵琼，学校被迫停办。在中共昌感县委的号召下，大部分师生致力于抗日救国，奔赴前线，坚决与敌人作战；抗日战争胜利后，他们参加了解放战争，为海南的革命事业做出了突出贡献。除受害者外，这些师生共有30多人成为党政军县级以上领导干部。
1950年秋，昌感县人民政府将原昌江中学与感恩中学合并为昌感县初中。校址设在原琼西中学。当时有4个班，120多名学生，10多名教师。1957年秋，学校开设了一个高中班，招收了50名学生，包括7个初中班，共有350名学生，成为一所完整的中学。为此，昌感初中更名为"昌感中学"。1960年，为纪念琼西中学的光荣历史，经创始人史丹、马白山等革命前辈提出，县委决定恢复原名琼西中学。1965年，学校学生增加到700多人，教师增加到50多人。1985年有1060名学生和66名教师。1993年，学生21个班，1155人，教师78人。由于社会经济的快速发展，家庭经济条件较好的学生纷纷转入县中学。1996年，全校只有23个班，1013名学生，102名教职员工。
学校教学设施逐步完善，包括教室、宿舍、办公室、礼堂、食堂、图书馆、展览室、会议室、教师休息室、物理化学仪器室、体育设备室等。；有大量新的电化学教学设备和自制的实用教学艾滋病。琼西中学培养了4000多名高中毕业生，为国家输送了大批人才。据不完全统计，琼西中学历届毕业生中，有30多人获得高级技术职称。如邢志超教授、省优秀专家郑忠东主任医师、省优秀专家林明梁高级工程师等。华南理工学院副院长、哲学家、教育家、享受副省级医疗待遇的史丹教授、海南军区副司令员马白山少将、副军级老红军吴以怀、海南省委常委钟文等20多名师生成为副厅级以上党政军领导干部。此外，还有许多人成为文艺界的文艺人才，如作家倪俊宇、高级记者吉虹等。10多名师生获得全国、省、地区一级奖励；学校羽毛球队获得全国冠军3名，亚军1名；省级冠军5名，亚军9名；学生李彩珍入选全国青年羽毛球队。
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